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如何選擇混懸液分散設備

2017-08-03 09:30:28 來源：IKN

如何選擇混懸液分散設備
　混懸劑（suspensions）系指難溶性固體藥物以微粒狀態分散于分散介質中形成的非均勻分散的液體藥劑。分散相微粒的大小一般在0.5～10μm之間，小的微粒可為0.1μm，大的微粒可達50μm或更大。混懸劑的分散介質多為水，也有用植物油。混懸劑屬于熱力學不穩定的粗分散體系。
　　藥物可考慮制成混懸劑的情況為：①不溶性藥物需制成液體藥劑應用；②藥物的劑量超過了溶解度而不能制成溶液劑；③兩種溶液混合由于藥物的溶解度降低而析出固體藥物或產生難溶性化合物；④與溶液劑比較，為了使藥物緩釋長效。⑤與固體劑型比較，為了加快藥物的吸收速度，提高藥物的生物利用度。⑥固體劑型胃局部刺激性大的情況，可考慮用混懸劑。但對于毒劇藥物或劑量太小的藥物，為了保證用藥的安全性。則不宜制成混懸劑應用。
　　混懸劑的質量要求是：藥物本身化學性質應穩定，有效期內藥物含量符合要求；混懸微粒細微均勻，微粒大小應符合該劑型的要求；微粒沉降緩慢，口服混懸劑沉降體積比應不低于0.90，沉降后不結塊，輕搖后應能迅速分散；混懸劑的粘度應適宜，傾倒時不沾瓶壁；外用混懸劑應易于涂布，不易流散；不得有發霉、酸敗、變色、異臭、異物、產生氣體或其他變質現象；標簽上應注明“用前搖勻”。
　　混懸劑一般為液體藥劑，也包括一種干混懸劑。它是將難溶性藥物與適宜輔料制成粉末狀或顆粒狀藥劑，臨用前加水振搖即可分散成混懸液。其主要是有利于解決混懸劑在保存過程中的穩定性問題，并可簡化包裝，便于貯藏和攜帶。
　　混懸劑是臨床上常用劑型之一，如合劑、搽劑、洗劑、注射劑、滴眼劑、軟膏劑、栓劑和氣霧劑等都有以混懸劑形式存在的。
混懸劑-混懸液的穩定性

混懸劑中藥物微粒與分散介質之間存在著固液界面，微粒的分散度較大，使混懸微粒具有較高的表面自由能，故處于不穩定狀態。尤其是疏水性藥物的混懸劑，存在更大的穩定性問題。這里主要討論混懸劑的物理穩定性問題，以及提高穩定性的措施。
　　（一）混懸微粒的沉降
　　混懸劑中的微粒由于受重力作用，靜置后會自然沉降，其沉降速度服從Stokes定律：
　　按Stokes定律要求，混懸劑中微粒濃度應在2%以下。但實際上常用的混懸劑濃度均在2%以上。此外，在沉降過程中微粒電荷的相互排斥作用，阻礙了微粒沉降，故實際沉降速度要比計算得出的速度小得多。由Stokes定律可見，混懸微粒沉降速度與微粒半徑平方、微粒與分散介質密度差成正比，與分散介質的粘度成反比。混懸微粒沉降速度愈大，混懸劑的動力學穩定性就愈小。
　　為了使微粒沉降速度減小，增加混懸劑的穩定性，可采用以下措施：①盡可能減小微粒半徑，采用適當方法將藥物粉碎得愈細愈好。這是*有效的一種方法。②加入高分子助懸劑，既增加了分散介質的粘度，又減少微粒與分散介質之間的密度差，同時助懸劑被吸附于微粒的表面，形成保護膜，增加微粒的親水性。③混懸劑中加入低分子助懸劑如糖漿、甘油等，減少微粒與分散介質之間的密度差，同時也增加混懸劑的粘度。這些措施可使混懸微粒沉降速度大為降低，有效地增加了混懸劑的穩定性。但混懸劑中的微粒*終總是要沉降的，只是大的微粒沉降稍快，細小微粒沉降速度較慢，更細小的微粒由于布朗運動，可長時間混懸在介質中。
　　（二）混懸微粒的荷電與水化
　　混懸微粒也可因某些基團的解離或吸附分散介質中的離子而荷電，具有雙電層結構，產生ζ—電位。又因微粒表面荷電，水分子在微粒周圍定向排列形成水化膜，這種水化作用隨著雙電層的厚薄而改變。由于微粒帶相同電荷的排斥作用和水化膜的存在，阻礙了微粒的合并，增加混懸劑的穩定性。當向混懸劑中加入少量電解質，則可改變雙電層的結構和厚度，使混懸粒子聚結而產生絮凝。親水性藥物微粒除帶電外，本身具有較強的水化作用，受電解質的影響較小，而疏水性藥物混懸劑則不同，微粒的水化作用很弱，對電解質更為敏感。
　　（三）混懸微粒的潤濕
　　固體藥物的親水性強弱，能否被水潤濕，與混懸劑制備的易難、質量高低及穩定性大小關系很大。若為親水性藥物，制備時則易被水潤濕，易于分散，并且制成的混懸劑較穩定。若為疏水性藥物，不能為水潤濕，較難分散，可加入潤濕劑改善疏水性藥物的潤濕性，從而使混懸劑易于制備并增加其穩定性。如加入甘油研磨制得微粒，不僅能使微粒充分潤濕，而且還易于均勻混懸于分散媒中。
　　（四）絮凝與反絮凝
　　由于混懸劑中的微粒分散度較大，具有較大的界面自由能，因而微粒易于聚集。為了使混懸劑處于穩定狀態，可以使混懸微粒在介質中形成疏松的絮狀聚集體，方法是加入適量的電解質，使ζ—電位降低至一定數值（一般應控制ζ—電位在20-25mV范圍內），混懸微粒形成絮狀聚集體。此過程稱為絮凝，為此目的而加入的電解質稱為絮凝劑。絮凝狀態下的混懸微粒沉降雖快，但沉降體積大。沉降物不易結塊，振搖后又能迅速恢復均勻的混懸狀態。
　　向絮凝狀態的混懸劑中加入電解質，使絮凝狀態變為非絮凝狀態的過程稱為反絮凝。為此目的而加入的電解質稱為反絮凝劑，反絮凝劑可增加混懸劑流動性，使之易于傾倒，方便應用。
　　（五）結晶增大與轉型
　　混懸劑中存在溶質不斷溶解與結晶的動態過程。混懸劑中固體藥物微粒大小不可能完全一致，小微粒由于表面積大，在溶液中的溶解速度快而不斷溶解，而大微粒則不斷結晶而增大，結果是小微粒數目不斷減少，大微粒不斷增多，使混懸微粒沉降速度加快，從而影響混懸劑的穩定性。此時必須加入抑制劑，以阻止結晶的溶解與增大，以保持混懸劑的穩定性。
　　具有同質多晶性質的藥物，若制備時使用了亞穩定型結晶藥物，在制備和貯存過程中亞穩定型可轉化為穩定型，可能改變藥物微粒沉降速度或結塊。
　　（六）分散相的濃度和溫度
　　在相同的分散介質中分散相濃度增大，微粒碰撞聚集機會增加，混懸劑的穩定性降低。溫度變化不僅能改變藥物的溶解度和化學穩定性，還能改變微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容積，從而改變混懸劑的穩定性。冷凍會破壞混懸劑的網狀結構，使穩定性降低。

混懸液研磨分散機具有非常高的剪切速度和剪切力，粒徑微米級0.2-2μm，可以確保高速分散乳化的穩定性。該混懸液研磨分散機可以適用于各種分散乳化工藝，也可用于生產包括對乳狀液,懸浮液和膠體的均質混合。混懸液分散乳化機由定/轉子系統生的剪切力使得溶質轉移速度增加，從而使單一分子和宏觀分子媒介的分解加速。
　　混懸液研磨分散機在電動機的高速轉動下物料從進口處直接進入混懸液破碎區，通過一種特殊粉碎裝置，將流體中的一些大粉團、粘塊、團塊等大小顆粒迅速破碎，然后吸入剪切粉碎區，在十分狹窄的工作過道內由于轉子刀片與定子刀片相對高速切割從而產生強烈摩擦及研磨破碎等。在機械運動和離心力的作用下，將已粉碎細化的物料重新壓入精磨區進行研磨破碎。混懸液研磨分散機精磨區分三級，越向外延伸一級磨片精度越高，齒距越小，線速度越長，物料越磨越細，同時流體逐步向徑向作曲線延伸。每到一級流體的方向速度瞬間發生變化，并且受到每分鐘上千萬次的高速剪切、強烈摩擦、擠壓研磨、顆粒粉碎等，在經過三個精磨區的上千萬次的高速剪切、研磨粉碎之后，從而產生液料分子鏈斷裂、顆粒粉碎、液粒撕破等功效使物料充分達到分散、粉碎、乳化、均質、細化的目的。液料的小細度可達0.2um。

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